Известны связи семейных опухолевых синдромов с первичными опухолями центральной нервной системой. заявил доцент BUSM Фэн Хуэй, чьи слова приводит пресс-служба медшколы. Ученые обнаружили, что клетки нейробластомы (одной из форм рака нервной системы) используют белок CKLF для того, чтобы подавлять иммунитет и скрывать себя от его внимания. Поражение центральной нервной системы при гематологических опухолях всегда ассоциируется с тяжёлым статусом пациентов. Например, при полиневропатии основное лечение направлено на регенерацию поврежденных нервных волокон, восстановление миелиновой оболочки, улучшение нервно-мышечной передачи.
Биологи выявили белок, скрывающий клетки нейробластомы от внимания иммунитета
«В нашем реабилитационном центре создана диагностическая лаборатория, которая позволяет с помощью компьютерных технологий и специальных аппаратов выявить у больного ранние нарушения опорно-двигательного аппарата и нервной системы», — сказал директор. Ученые предложили бороться с раком новым способом – через нервную систему. Об этом пишет РИА Новости, ссылаясь на последние исследования ученых. Вместе с парасимпатической нервной системой она регулирует работу внутренних органов, действуя во многом независимо от головного мозга (отчего симпатическую и парасимпатическую нервную систему объединяют под общим названием автономной нервной системы). Новости партнеров. Стресс провоцирует негативные мысли, обиды, глубокую депрессию, истощающую человека морально и физически, онкология в этом случае возникает из-за запуска патогенетических иммунных процессов и нарушения функций нейроэндокринной системы. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей централь-ной нервной системы.
C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы, МКБ-10
В мозге нет лимфатических сосудов и лимфатических узлов. Мозг, увеличенный в объеме, ограничен со всех сторон черепной коробкой. В силу указанных причин опухоль головного мозга вызывает его сдавление и повышает внутричерепное давление ВЧД. Для снижения повышенного ВЧД назначают дексаметазон в дозе 10 мг внутривенно и затем 4 мг внутривенно или внутрь 4 раза в сутки до достижения положительного эффекта. Больным с минимальным неврологическим дефицитом лечение можно начать с 4 мг дексаметазона внутрь 4 раза в сутки.
Эпилептические припадки — первый симптом у трети больных. Характеризуются нарушениями памяти и внимания, абстрактного мышления, эмоциональными расстройствами.
Диагностика: стандарт инструментальной диагностики опухолей центральной нервной системы — МРТ с внутривенным контрастированием. Прогноз при первичных опухолях головного и спинного мозга зависит от локализации и распространённости опухоли, своевременности диагностики, адекватности лечения, но в первую очередь — от гистологической принадлежности новообразования. Вторичные метастатические опухоли Заболеваемость составляет 14-16 случаев на 100 000 населения в год. Большинство метастатических опухолей бывают внутримозговыми. У детей чаще всего обнаруживают метастазы нейробластомы, рабдомиосаркомы и опухоли Вильмса нефробластомы.
По мере прогрессирования опухоли возникают расстройства чувствительности и движения, боль становится сильнее на фоне кашля или резких движений, чихания, физической нагрузки, ночью и при движениях, наклонах головы. Двигательные расстройства. Возможна также слабость мышц, которая возникает в сочетании с расстройствами чувствительности, явления атрофии мышц, резкие и внезапные ее сокращения, подергивания мышечных групп, которые расслаблены.
Расстройства чувствительности. Иногда болевых ощущений нет, но могут страдать поверхностная чувствительность, на фоне сохранения глубокого тактильного чувства. Пациент может не ощущать боль, температуру, прикосновения, но воспринимает давление, вибрации. Проблемы с работой сфинктеров. Возможны нарушения мочевыделительных функций, реже — опорожнения кишечника. Это приводит к задержке мочи или стула. Также по мере прогрессирования процесса может возникать сколиоз позвоночника, который формируется из-за болевых ощущений, расстройств двигательной функции или разрушения тел позвонков. Внешне определить опухоли спинного мозга невозможно, они расположены достаточно глубоко в области спинномозгового канала.
О месте лучевой терапии в лечении гематологических опухолей центральной нервной системы расскажет д. Блохина Оксана Петровна Трофимова. Мы сталкиваемся с неврологическими осложнениями после лучевой терапии, поэтому выбор лучевой терапии должен быть вдумчивым.
И здесь мы рассмотрим вопросы: применять ли лучевую терапию и на каком этапе. Вот этим всем аспектам мы посвятили нашу сессию, и это должно быть интересно широкому кругу специалистов. В первую очередь — гематологам, потому что заболевание гематологической природы, но и онкологам, потому что лимфома — та область, которой много занимаются онкологи.
А именно локализация в ЦНС требует отдельного подхода, и это может быть интересно и нейрохирургам, и лучевым терапевтам, и неврологам.
Ученые научились лечить рак с помощью вируса
Уже в клинике обнаружили активные раковые клетки. Лечение пошло не по плану, выставлен новый счёт. Денег на оплату нет. Мама в отчаянии и не знает, у кого просит помощи и поддержки. Необходимо: Лечение в Университетской клинике г. Кёльн, Германия. Сумма сбора: 1 250 000 руб.
Подобные корреляции были обнаружены и для опухолей других органов, включая молочную железу, толстый кишечник и легкие.
В результате все периферические нервы сейчас считают не просто сторонниками, но активными участниками онкогенеза, а наличие раковых клеток по ходу нервных волокон — маркером высокой агрессивности опухоли. Но для чего опухолям нервы? Возможно , все дело в том, что нервные волокна сами способны расти и, следовательно, вырабатывать молекулярные факторы роста, которые способствуют росту и раковых клеток. Также нервы могут побуждать иммунные клетки макрофаги разрушать близлежащие ткани и секретировать молекулы, стимулирующие клеточный рост. С другой стороны, раковые клетки могут отслеживать сигналы от симпатических нервов, работа которых меняется при стрессе, и такой мониторинг помогает им синхронизировать свою активность с периодами ослабления иммунной системы. Полученные на сегодня результаты о связи между онкологическим заболеванием и стрессом трактуют по-разному. К примеру, уточняют, что под «стрессом» не имеется в виду негативный психологический опыт, потому что подобные переживания не всегда совпадают с выбросами стрессовых гормонов.
Но не исключают, что именно хроническое пребывание в режиме «бей или беги» может объяснить низкую успешность лечения раковых больных с невысоким социально-экономическим статусом. Однако объективно измерить интенсивность стресса или определить, какой именно стрессовый опыт повлиял на развитие болезни, пока практически невозможно. В любом случае эти результаты открывают возможность терапии рака путем воздействия на нервную систему с помощью лекарств.
Данное исследование дает информацию о количестве белков. Лечебные методы При таких опухолевых образованиях, как липомы, глиобластома, патологии Барре-Массона и ряде других необходима комплексная терапия. К хирургической операции прибегают на ранней стадии развития патологического процесса. Используют: Трепанацию; Трансназальный метод. Современной методикой лечения опухолевых патологий ЦНС является стереотаксическая радиохирургия. К сожалению, проведение хирургической операции не всегда избавляет пациента от проблемы опухолей ЦНС, так как они могут спровоцировать необратимые последствия и стать причиной продуцирования и распространения метастазов.
Но он очень хотел на горку. Я одела его и на руках отнесла, он скатился и впервые за долгое время расхохотался. Я поднимала его на горку раз за разом, а он смеялся от переполнявшей его радости. Я была без сил, но продолжала его катать с горки.
Сейчас мы снова в безвыходной ситуации, нет денег, сил, иногда нападает такое отчаяние, что руки опускаются. Но я не имею право. Без сил, денег, но с огромной верой я продолжаю просить, умолять каждого помочь мне спасти сына.
Рак мозга: симптомы, статистика и шансы на выздоровление
Строение центральной нервной системы (ЦНС). Как и почему возникает опухоль. Шансы на выживание зависят от того, можно ли опухоль полностью удалить хирургическим путем, реагирует ли она на традиционную химиотерапию и насколько широко распространился рак. Главная/ Все клинические рекомендации/Первичные опухоли центральной нервной системы. Экспериментальными данными и наблюдениями за больными раком доказана роль нарушений нервной деятельности в развитии опухолей.
Нервы в раковых опухолях
У израильского подростка, получавшего в Москве экспериментальное лечение эмбриональными стволовыми клетками, начали образовываться доброкачественные опухоли нервной системы. Главная/ Все клинические рекомендации/Первичные опухоли центральной нервной системы. В журнале Developmental Cell опубликован материал о сенсационном открытии ученых из Кембриджского университета (UC), которые успешно вернули клетки злокачественной опухоли нервной системы, нейробластомы, в нормальное состояние. Аналогичным образом, при раке предстательной и поджелудочной желез нервно-зависимое увеличение количества ТАМ было ассоциировано с прогрессированием опухоли.
Стрессовые нервы мешают иммунитету бороться с раком
| Два препарата вернули злокачественные опухоли нервной системы в норму » | Поражение центральной нервной системы при гематологических опухолях всегда ассоциируется с тяжёлым статусом пациентов. |
| Российские ученые намерены бороться с раком через нервную систему | Терапия двумя препаратами, один из которых используют для лечения некоторых типов рака молочной железы (палбоциклиб), а другой – для лечения нейробластомы (ретиноевая кислота), способствовала тому, что клетки злокачественной опухоли нервной системы вернулись в. |
| Рак мозга: симптомы, статистика и шансы на выздоровление // Новости НТВ | Медики использовали вирус Зика для лечения мышей с нейробластомой — агрессивной формой рака симпатической нервной системы. |
| Неврологические осложнения у больных раком | Опухоли центральной нервной системы — различные новообразования спинного и головного мозга, их оболочек, ликворных путей, сосудов. |
Опухоли центральной нервной системы
Владелец сайта предпочёл скрыть описание страницы. Врач-онколог Алексей Бутенко предупредил, что на развитие рака у человека может повлиять стресс, способный ослабить иммунную систему, которая должна бороться с опухолевыми клетками. Из злокачественных опухолей наиболее часто встречаются глиобластома (опухоль из нейроглии – сложного комплекса вспомогательных клеток нервной системы, которые окружают нейроны и выполняют важные функции при развитии и поддержании структуры ЦНС). развитие нейрофиброматоза 2-го типа (это заболевание, связанное с поломками генов, при котором формируются множественные опухоли – шванномы либо менингеомы в области нервов и нервной системы). Симптомы, которые испытывают люди с опухолями центральной нервной системы, отличаются.
Влияет ли стресс на развитие рака?
Нейротерапия, основанная на понимании взаимодействия между нервной системой и опухолью, может стать перспективным методом лечения. Редкими типами опухолей центральной нервной системы, относящиеся к группе нейроэктодермальных опухолей, являются. Ученые обнаружили, что клетки нейробластомы (одной из форм рака нервной системы) используют белок CKLF для того, чтобы подавлять иммунитет и скрывать себя от его внимания.
Рак мозга: симптомы, статистика и шансы на выздоровление
| C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы, МКБ-10 | Опухоли центральной нервной системы — потенциально опасные для жизни состояния. |
| РЕДКАЯ ЭМБРИОНАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ - НЕЙРОБЛАСТОМА С АКТИВАЦИЕЙ FOXR2 | злокачественные опухоли любой локализации (кроме нервной системы) — метастатические опухоли головного и спинного мозга, карциноматоз мозговых оболочек, компрессия и инвазия опухолью или ее метастазами различных структур нервной системы. |
| Невролог нашел связь между нервным тиком и раком | 360° | У израильского подростка, получавшего в Москве экспериментальное лечение эмбриональными стволовыми клетками, начали образовываться доброкачественные опухоли нервной системы. |
Нервы в раковых опухолях
Мама в отчаянии и не знает, у кого просит помощи и поддержки. Необходимо: Лечение в Университетской клинике г. Кёльн, Германия. Сумма сбора: 1 250 000 руб. После каждого курса лечения, как только у него появляются силы, он начинает бегать и играть. Первые курсы химии он проходил ещё совсем маленьким. У него совсем не было сил, ноги в прямом смысле не держали его.
По данным РИА Новости удаление такой связи позволит остановить рост опухоли. Подобные эксперименты с нервами приводили к излечиванию от опухоли желудка, печени и кожи.
Такой метод получил название нейротерапия и он может стать частью лечения раковых больных и применяться в совокупности с химиотерапией, хирургией и иммунотерапией.
В последние годы уровень выявляемости опухолей головного мозга стал выше благодаря существенному увеличению количества аппаратов магнитно-резонансной томографии и спиральной компьютерной томографии. Так, по данным Ассоциации нейрохирургов России, в 2017 году было выполнено более 27 000 операций по поводу опухолей центральной нервной системы», — уточнил специалист. Он также рассказал, что самая проблемная опухоль головного мозга — это глиобластома.
Кроме того, было обнаружено, что денервация путем химического разрушения интрамурального сплетения ингибирует рост опухоли в автохтонной модели рака желудка, вызванной канцерогеном [48]. Модуляция нейротрансмиттеров и родственных рецепторов опухоли Точно так же, как было установлено, что денервация оказывает ингибирующее влияние на инициацию и прогрессирование опухоли, предполагается, что увеличение нервных импульсов способствует прогрессированию опухоли. Гистологические исследования показали, что постоянная электрическая стимуляция верхнего шейного ганглия, который обеспечивает адренергическую иннервацию слюнных желез, приводит к железистой гиперплазии [49,50]. В недавнем исследовании авторы использовали генную инженерию для индукции экспрессии натриевых каналов длительного действия в адренергических нервах опухоли. Экспрессия этих каналов повышала активность адренергических нервов и уровни нейротрансмиттера норадреналина внутри опухоли, что приводило к ускоренному росту ортотопических и канцероген-индуцированных опухолей молочной железы у мышей [27]. Хронический стресс связан с повышенным уровнем заболеваемости раком и худшим клиническим прогнозом [51], также он вызывает повышение уровня циркулирующих и внутриопухолевых катехоламинов, особенно норадреналина [2, 53, 54].
Доклинические исследования злокачественных новообразований показали, что повышенная адренергическая активность вследствие стресса способствует развитию различных видов рака, включая рак яичников, предстательной, молочной и поджелудочной желез [18, 53—55]. Надпочечники в частности, мозговое вещество надпочечников можно отнести к симпатическими ганглиями рис. И хотя адреналэктомия у больных раком мышей, не испытывающих стресс, не влияет на рост опухоли или прогрессирование рака [27], билатеральное удаление надпочечников у мышей с хроническим стрессом снижает скорость прогрессии опухоли в модели трансгенного аутохтонного рака поджелудочной железы [4]. Эти данные свидетельствуют о том, что катехоламины, выделяемые надпочечниками, играют роль в инициации рака. Но необходимы дальнейшие исследования для оценки их роли в прогрессировании рака и метастазировании. Подобные результаты были получены в исследованиях на ортотопических мышиных моделях метастатического рака молочной железы [57, 58]. Было также обнаружено, что повышенная адренергическая активность способствует прогрессированию заболевания поджелудочной железы от пренеопластической стадии PanIN до аденокарциномы на моделях рака поджелудочной железы у трансгенных мышей [4]. Аналогичным образом, длительная терапия изопреналином ускоряла прогрессирование заболевания [4,18]. Также было показано, что повышенная парасимпатическая активность оказывает протуморогенное действие. Рак желудка усиливает экспрессию мускаринового ацетилхолинового рецептора 3 M3-рецептора [3].
В трансгенных и канцерогенных моделях рака желудка генетическая делеция или фармакологическое ингибирование M3-рецепторов в эпителиальных клеток желудка замедляли рост и прогрессирование опухоли [3, 60]. На трансгенных и ортотопических ксенотрансплантатных моделях рака предстательной железы стимуляция M1-рецепторов карбахолом стимулировала метастазирование в лимфатические узлы, тогда как фармакологическое ингибирование или генетическая делеция M1-рецепторов предотвращали процесс метастазирования [5]. Как уже упоминалось выше, при раке поджелудочной железы парасимпатическая и чувствительная денервация путем пересечения блуждающего нерва ускоряет прогрессирование рака [43,44]. Кроме того, стимуляция холинергической передачи сигналов с помощью неселективного мускаринового агониста бетанхола ингибирует прогрессирование рака поджелудочной железы в трансгенных и ортотопических ксенотрансплантных моделях, а генетическая делеция M1-рецепторов стимулирует прогрессирование опухоли [44]. Подобная ингибирующая роль холинергических нервов была недавно продемонстрирована как на ксенотрансплантатах человека, так и на моделях рака молочной железы у трансгенных мышей [27]. При внутриопухолевой инъекции аденоассоциированного вирусного вектора для экспрессии натриевых каналов в опухолевых холинергических нервах активность этих нервов существенно повышалась. Рост опухоли при этом замедлялся. Поскольку молочная железа является производным кожи, характер её иннервации подобен иннервации кожи, имеющей чувствительные и симпатические волокна, но не имеющей парасимпатической иннервации [61—63]. При опухолях молочной железы, возможно, происходит холинергическая дифференцировка адренергических нервов, как это наблюдалось в потовых железах кожи [64]. Было обнаружено, что рецидив рака молочной железы положительно коррелировал с плотностью адренергических нервов в опухоли и обратно коррелировал с плотностью холинергических нервов в исходном образце опухоли [27].
Суммируя эти результаты, исследователи предполагают, что, хотя адренергические и сенсорные импульсы оказывают противоопухолевый эффект, холинергические импульсы проявляют ткане-зависимые эффекты [14]. Молекулярные механизмы, лежащие в основе эффектов парасимпатических импульсов, не совсем понятны. Этот пробел отчасти связан с отсутствием возможности специфического нацеливания на парасимпатические нервы Таблица 1. Однако селективная делеция мускариновых рецепторов, как это было показано на мышиной модели рака желудка [60], поможет выявить вклад опухолевых эпителиальных клеток по сравнению со стромальными в передачу холинергических импульсов в ТМЕ. Иннервация гематологических злокачественных новообразований и опухолей ЦНС В дополнение к регуляции солидных опухолей вне ЦНС, которые в основном образуются из эпителиальных клеток, нервы играют роль в патогенезе других типов злокачественных новообразований. Гематопоэтические стволовые ГСК и прогениторные клетки, из которых возникают онкологические заболевания крови, регулируются микроокружением, известным как ниши, которые иннервируются адренергическими нервами [66—68]. Во время нормального старения происходит снижение плотности адренергических нервных волокон в костном мозге, которое изменяет нишу и приводит к снижению функции ГСК [67]. В мышиных моделях острого миелоидного лейкоза ОМЛ потеря адренергических нервов способствует озлокачествлению [69]. В то время как адренергические сигналы в TME эпителиальных опухолей способствуют росту и прогрессированию опухоли, эти же сигналы в нише костного мозга защищают от аберрантной пролиферации и экспансии ГСК. Подобная связь между нервами и развитием онкологического заболевания наблюдалась в первичных и метастатических опухолях ЦНС.
В отличие от периферической, ЦНС обладает чрезвычайно высокой плотностью нейронов, они составляют примерно половину всех клеток головного мозга [73]. Нейроны связаны друг с другом посредством синаптической передачи. Несколько недавних исследований показали, что глиомы опухоли головного мозга, происходящие из глиальных клеток также могут образовывать сеть возбуждающих глутаматергических синапсов в головном мозге, стимулируя рост опухоли [73, 74]. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что метастазы рака молочной железы в мозге также образуют возбуждающие глутаматергические синапсы, стимулирующие рост опухоли через экспрессируемые ею метаботропные глутаматные рецепторы, известные как N-метил-d-аспартатные рецепторы NMDAR [75]. Экспрессированные опухолью NMDAR также связаны с агрессивностью нескольких новообразований, локализованных вне ЦНС, включая рак поджелудочной железы и яичников [76]. Было показано, что опухоли поджелудочной железы также вырабатывают глутамат, который используется для аутокринной регуляции [76, 77]. Учитывая эти данные, можно предположить, что вегетативная адренергическая, холинергическая и чувствительная передача сигналов влияет на эпителиальные опухоли, тогда как глутаматергическая передача сигналов в ЦНС регулирует первичные и метастатические опухоли в головном мозге. Рисунок 2 Адаптировано из Ali H. Zahalka, et al, 2020 [14]. Реактивация нервно-опосредованных путей роста и регенерации в опухоли.
Фаза нервной стимуляции части a — c. Связывание нейротрофина с его родственным рецептором на нервах приводит к образованию импульса, который ретроградно распространяется к соме, влияя на экспрессию генов и рост аксонов. Нервно-опосредованная регуляция фазы роста части d—f. Симпатические нервы способствуют образованию сосудистой сети. Аналогично, в опухоли симпатические нервы способствуют образованию сосудов, кровоснабжающих растущую опухоль, а парасимпатические нервы подают сигналы опухолевым клеткам к митозу и миграции, что, в свою очередь, приводит к увеличению роста и образованию микрометастазов. Реактивация нервно-опосредованных путей Чтобы лучше понять механизмы, с помощью которых нервы взаимодействуют с ТМЕ и влияют на опухоль, нужно получить представление о влиянии нервов на развитие и регенерацию Рис. Во время своего развития железы и эпителиальные органы подвергаются процессу, известному как лобуляция. Было показано, что этот процесс сильно зависит от развития и роста нервов [78—83] Рис. В качестве модели для исследования эмбрионального морфогенеза поднижнечелюстная слюнная железа изучена лучше всего. Это произошло благодаря возможности культивировать ее ex vivo..
Как и многие железы, поднижнечелюстная слюнная железа максимизирует пространство и площадь поверхности благодаря ветвящимся протокам и ацинусам, чтобы произвести необходимый объем секрета [84]. Концевые эпителиальные утолщения и протоки секретируют нейротурин, который вызывает однонаправленный рост аксонов из парасимпатического субмандибулярного ганглия [78]. Эти парасимпатические нервы, в свою очередь, высвобождают ацетилхолин, который передает сигналы через мускариновые рецепторы в SRY-box 2 SOX2 , вызывая разветвление и созревание ацинусов, и высвобождает вазоинтестинальный пептид VIP , который стимулирует тубулогенез [78—80,86] Рис. Адренергические нервы также играют важную роль в развитии желез. В позднем пренатальном периоде адренергические нервы начинают иннервировать слюнные железы, способствуя созреванию железистых ацинусов и формированию сосудистой сети [50,81] Рис. Эта иннервация необходима для органогенеза. Исследования показывают, что симпатэктомия или генетическая делеция основного адренергического нейротрофина NGF ингибирует образование желез [87,88]. NGF играет решающую роль в инициации и дальнейшей иннервации железы. Однако при завершении органогенеза уровни NGF падают, и аксоногенез, соответственно, снижается [89]. Синтезируемый железой NGF, связываясь с родственным рецептором TRKA на нейрональной пресинаптической мембране, влияет на экспрессию генов и аксоногенез [90, 91] Рис.
В эмбриональной поджелудочной железе начало адренергической иннервации ассоциировано с фазой быстрого роста и созревания железы, а генетическая делеция NGF или нейрон-специфическая делеция TRKA приводит к неполной адренергической иннервации поджелудочной железы и, как следствие, нарушению её структуры, а симпатэктомия — к фенокопии [82,88,92]. Помимо вклада в органогенез, нервы также необходимы для формирования и роста конечностей. У развивающегося эмбриона один из самых высоких уровней NGF обнаруживается в зачатке конечности, в недифференцированной мезенхиме, примыкающей к апикальному эктодермальному гребню тонкий эпителиальный слой, необходимый для правильного формирования конечности [89]. До дифференцировки и формирования конечности в мезенхиме её зачатка появляются чувствительные нервы [93], и наблюдается конденсация мезенхимы начальный этап дифференцировки структуры конечности в тесной связи с разветвлением и ростом нервов [93]. Подобная роль нервов наблюдается при регенерации конечностей Рис. У саламандр регенерация структур конечностей дистальнее ампутации зависит от наличия нервов, так как денервация слоев проксимальнее места ампутации препятствует восстановлению [95]. Эти нервы передают сигналы вышележащим эпителиальным и мезенхимальным клеткам бластеме , которые обуславливают клеточную миграцию и контролируют пролиферацию клеток [96] Рис. Нервы важны не только для формирования кровеносных сосудов во время органогенеза [97,98], но и для их восстановления в процессе регенерации [99]. Этот феномен формирования сосудов и эпителия был продемонстрирован на Xenopus laevis гладкая шпорцевая лягушка. После ампутации передней конечности и последующего хирургического перенаправления иннервации с задней конечности, в результате наблюдалась гипериннервация и ускоренная регенерация в зоне ампутации [100].
В данном случае влияние нервов на регенерацию реализуется через комбинацию эффектов от действия нейротрансмиттеров и факторов роста, таких как специфичный для саламандры секретируемый белок nAG , который не имеет функционально сходного ортолога у млекопитающих [101]. У млекопитающих включая людей происходит нервно-зависимая регенерация кончика пальца [102], это связано с сигнальным путем WNT Рис. Делеция WNT в эпителиальных клетках кончика пальца снижала экспрессию нейротрофинов и ингибировала рост аксонов и регенерацию у мышей [103]. Зависимость регенерации аксонов от WNT является общим путем для органогенеза во время эмбрионального развития [103—105]. Существуют также другие состояния, при которых нервы поддерживают регенерацию. Во время инициации и на ранних стадиях прогрессирования опухоль реактивирует нервно-зависимые пути, сходные с теми, что задействованы для обеспечения роста Рис. Как уже обсуждалось в предыдущем разделе, плотность нервов увеличивается более чем в два раза во время предраковой стадии развития опухоли. Это подобно тому, что наблюдается при формировании желез во время органогенеза и формирования бластемы в процессе регенерации. При этом увеличение числа нервов сопровождается увеличением образования нейротрофинов [110] Рис. В этом исследовании уровни нейротрофинов продолжали расти по мере того, как заболевание прогрессировало до агрессивной аденокарциномы, превышая в 6 раз уровни в сопоставимых по возрасту контрольных группах.
Кроме того, было обнаружено, что у мышей с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы имеется десятикратное повышение плотности нервов по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой одна треть этих нервов является адренергической [4]. Также в исследовании было обнаружено повышение уровня Ngf в эпителиальном компартменте опухоли поджелудочной железы. Когда авторы селективно повысили экспрессию NGF в эпителии поджелудочной железы с использованием трансгенной Ngf-knock-in модели, наблюдалось увеличение плотности адренергических нервов. И наоборот, снижение экспрессии NGF генетическим путем с использованием небольшой интерферирующей РНК siRNA или путем блокады антителами NGF ингибирует прогрессирование рака поджелудочной железы и метастазирование [112,113]. В отличие от экспрессии NGF в эпителии протоковой аденокарциномы мыши, уровни нейротрофинов в образцах полученных из опухоли человека были повышены в стромальном компартменте, а уровни их родственных рецепторов были повышены в эпителиальном компартменте [4,114]. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить место образования нейротрофина, способствуещего равитию рака. Повышенная экспрессия нейротрофина ассоциирована с плохим клиническим исходом при различных типах рака. В образцах рака простаты человека повышенная экспрессия pro-NGF — предшественника белка NGF — связана с более агрессивным заболеванием, и наибольшее количество NGF и BDNF было обнаружено в стромальном компартменте этих опухолей [115,116]. Аналогично, повышенная экспрессия NGF была обнаружена в тканях рака молочной железы человека, а повышенные уровни BDNF были обнаружены в опухолях яичников человека и были связаны с более высокой плотностью нервов и повышенной смертностью [117,118]. Сверхэкспрессия NGF в эпителиальных клетках желудка увеличивала иннервацию его слизистой оболочки и индуцировала развитие аденокарциномы желудка у мышей дикого типа [60].
Было также показано, что сигнальный путь WNT является ключевым нейротрофическим фактором стимуляции нервов [3,103]. В клинических образцах рака желудка повышенные уровни WNT коррелировали как с большей плотностью нервов в опухоли, так и стадией опухоли [3]. А денервация желудка на мышиной модели рака желудка снижала уровни WNT и рост опухоли. В органогенезе и регенерации нервы выполняют несколько функций, в том числе стимулируют пролиферацию эпителия, миграцию и формирование стромы. Парасимпатические нервы регулируют экспансию ацинарных клеток через передачу сигналов M1R к SOX2 [80]. Некоторые виды рака могут взаимодействовать с нервами для активации сходных путей Рис. Рак предстательной железы происходит из ацинарных эпителиальных клеток. Недавние исследования показали, что усиление парасимпатических сигналов способствует метастазированию рака предстательной железы. Кроме того, опухоли предстательной железы мыши и человека демонстрируют повышенную экспрессию SOX2 в раковых клетках [119]. Другие доказательства того, что парасимпатические нервы регулируют раковые стволовые клетки РСК в опухолях железистого происхождения, получены в трансгенных мышиных моделях рака.
Например, холинергические нервы иннервируют стволовые клетки желудка, экспрессирующие фактор транскрипции MIST1 также известный как bHLHa15 , а условная делеция Chrm3 кодирующая M1R в этих клетках ингибирует рост опухоли желудка in vivo [60]. Поскольку парасимпатические нервы оказывают антагонистическое действие в мышиных моделях рака поджелудочной железы то есть они подавляют рост опухоли , введение агониста мускариновых рецепторов бетанхола снижает количество РСК поджелудочной железы [44]. Необходимы дальнейшие исследования, изучающие иннервацию РСК в различных опухолях, чтобы определить, участвует ли адренергическая иннервация непосредственно в экспансии РСК, а также для определения характеристики рецепторов вегетативных нервов, экспрессируемых РСК. Формирование иннервации зависит от сочетания нейрональной миграции и аксоногенеза. Недавние исследования обнаружили увеличение количества клеток, экспрессирующих даблкортин маркер, связанный с нейрональными предшественниками, а также с конусом роста аксонов [120,121] в трансгенных опухолях предстательной железы мыши [122]. Это открытие предполагает, что нейронные предшественники могут перемещаться по кровотоку от мозга к предстательной железе. Происходит ли подобный процесс при других типах опухолей или в раковых опухолях человека, требуется изучить в дальнейшем. Однако это наблюдение вызывает множество вопросов, например, как нейронные предшественники преодолевают гематоэнцефалический барьер, каковы сигнальные пути от мозга к опухоли простаты и дифференцируются ли эти предшественники в полноценные функциональные вегетативные нервы. Поскольку клетки рака предстательной железы также могут экспрессировать даблкортин [123], потребуются углубленные исследования для определения происхождения новообразованных аксонов в опухолях. Нервная регуляция TME Последние достижения в области генной инженерии привели к большему пониманию молекулярных основ нервной регуляции опухоли.
Эксперименты in vitro показали, что нейротрансмиттеры передают сигналы непосредственно опухолевым клеткам, способствуя пролиферации, выживанию и миграции клеток, как было рассмотрено ранее [124]. Следует отметить, что прямая иннервация эпителиального компартмента то есть клеток, из которых происходят солидные опухоли действительно может играть роль в возникновении и прогрессировании опухолей, как это было показано для рака желудка [60]. В некоторых органах, таких как простата, эпителиальные клетки гистологически отделены от нервов барьером из гладких мышц, тогда как в других, например, в слюнных железах, эпителиальные клетки подвергаются прямой иннервации. Таким образом, специфические для эпителиальных клеток нокауты генов, кодирующих вегетативные и сенсорные рецепторы Adrb2, Adrb3, Chrm1 и Chrm3 и ген, кодирующий рецептор субстанции P Nk1r, также известный как Tacr1 в моделях автохтонного рака у мышей, позволяют получить представление о вкладе эпителиального компартмента в нервно-опосредованную регуляцию опухоли. Гистологические исследования показывают, что нервы проходят через стромальный компартмент и непосредственно иннервируют структуры стромы [40,125,126]. Работы на животных in vivo свидетельствуют о взаимодействии в TME между нервами, стромой и эпителиальным компартментом. Например, недавнее исследование показало, что адренергические нервы косвенно регулируют пролиферацию опухолевых клеток, стимулируя ангиогенез и, таким образом, доступность питательных веществ для опухоли [2]. Далее обсудим влияние нервов на отдельные компоненты TME Рис. Zahalka, et al, 2020 [14] Нервная регуляция опухолевого микроокружения Нервы взаимодействуют со множеством стромальных и злокачественных эпителиальных компонентов, способствуя росту и распространению опухоли. Опухоль создает вокруг себя иммуносупрессивное микроокружение.
Передача сигналов от адренергических нервов стимулирует секрецию интерлейкина-8 IL-8 , которые в свою очередь привлекают опухоль-ассоциированные макрофаги ТАМ , способствующие ангиогенезу и дальнейшей иммуносупрессии. Ангиогенез, ключевой компонент развития опухоли, напрямую регулируется нервами. Как упоминалось ранее, парасимпатическая передача импульсов через холинергические рецепторы, экспрессируемые опухолевыми клетками, способствует миграции опухолевых клеток и образованию микрометастазов. Ангиогенез и лимфангиогенез Ангиогенез необходим для роста опухоли [127]. В стромальном компоненте тканей адренергические нервы тесно связаны с сосудистой сетью главным образом, с артериолами и капиллярами [128,129]. Недавно было обнаружено, что адренергические нервы регулируют инициацию и ангиогенез на ранних стадиях рака простаты с помощью механизма, называемого «ангиометаболический переключатель» angiometabolic switch [2] Рис. Эндотелиальные клетки обычно регулируются гликолитической метаболической программой при направленной миграции клеток, необходимой для ангиогенеза при нормальном развитии и при раке [130,131]. В TME мышиной модели рака предстательной железы было обнаружено, что эндотелиальные клетки демонстрируют более высокую экспрессию Adrb2, а симпатэктомия или условная делеция Adrb2 в эндотелиальных клетках ингибирует ангиогенез путем смещения метаболизма эндотелиальных клеток от гликолиза к окислительному фосфорилированию за счет активации регуляции цитохром С оксидазы фактора сборки 6 Coa6 [2]. Подобно сосудистой сети, лимфатическая система высоко иннервирована адренергическими нервами [132,133]. В ортотопических и трансгенных моделях рака молочной железы лимфангиогенез и ремоделирование лимфатической системы зависели от адренергической передачи сигналов через рецептор Adrb2 на лимфатическом эндотелии, что способствовало метастазированию опухоли [57].
Было показано, что симпатическая денервация уменьшает образование лимфатических сосудов, что коррелирует с уменьшением агрессивности рака [17]. Иммунитет и воспаление Внутри TME вегетативные нервные волокна иннервируют иммунную сеть. Вырабатываемый T-клетками ацетилхолин, в свою очередь, ингибирует продукцию фактора некроза опухоли TNF в макрофагах, экспрессирующих никотиновый ацетилхолиновый рецептор [135]. Хотя эта нейроиммунная сеть, называемая «воспалительным рефлексом», отвечает за иммуносупрессию в условиях стресса, вегетативная иннервация также напрямую влияет на привлечение и стимуляцию иммунных клеток в TME. Инфильтрация опухоли лимфоцитами и их активация являются ключевыми компонентами противоопухолевого иммунного ответа [136]. Повышенный уровень стресса связан с повышенной активацией лимфоцитов посредством производства провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 IL-6 [137]. Опухоли яичников, резецированные у пациенток, находящихся в состоянии стресса, по сравнению с опухолями яичников, резецированных у пациенток, не испытывающих стресс, но сопоставимых по возрасту и стадии заболевания, имеют повышенный внутриопухолевый уровень норадреналина и IL-6 [138]. Тем не менее, в тканях с высокой степенью иннервации, таких как поджелудочная железа и предстательная железа, были обнаружены низкие уровни T-хелперов 1 TH1 [136, 140—142]. Адренергические нервы вносят свой вклад в это иммуносупрессивное окружение несколькими способами Рис. Лимфатическая система, которая отвечает за транспортировку лимфоцитов, высоко иннервирована адренергическими нервами.
На ортотопической мышиной модели рака молочной железы нокаут Adrb2 в MDSC замедляет рост опухоли, снижает экспрессию PDL1 и уровни иммуносупрессивных цитокинов в сыворотке крови [146]. Эти наблюдения, а также тот факт, что опухоли с хорошим ответом на иммунотерапию, по-видимому, обильно инфильтрированы TH1 клетками [136], предполагают, что денервация или прекращение адренергических сигналов может обеспечить новые подходы для улучшения иммунотерапевтического ответа в высокоиннервированных опухолях [147]. TNF является основным хемоаттрактантов для клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги. Стимуляция блуждающего нерва активирует постсинаптические адренергические нервы в чревном ганглии, который иннервирует селезенку, ингибируя высвобождение TNF из макрофагов. А ваготомия устраняет эту иммуносупрессию, повышая тем самым системные уровни TNF [134,148]. Ацетилхолин, в свою очередь, стимулирует никотиновые АХ-рецепторы на макрофагах селезенки, ингибируя высвобождение TNF [148]. В трансгенных моделях рака поджелудочной железы ваготомия существенно увеличивала уровни TNF, приводя к увеличению количества TAM [43,44]. В ортотопической модели рака молочной железы увеличение адренергической передачи сигналов в условиях стресса увеличивало количество внутриопухолевых TAM [58]. Аналогичным образом, при раке предстательной и поджелудочной желез нервно-зависимое увеличение количества ТАМ было ассоциировано с прогрессированием опухоли. Тогда как снижение числа макрофагов ингибировало рост опухоли [19,43,44,46,149].
Суммируя эти данные, можно предположить, что нейроиммунная связь является важным регуляторным компонентом TME, где отдельные ветви вегетативной нервной системы действуют противоположно друг другу, обеспечивая тем самым баланс, который нарушается при возникновении рака. Фибробласты и внеклеточный матрикс Изменения в 3D-структуре и составе TME значительно влияют на прогрессирование опухоли и метастазирование Рис. Например, во многих опухолях плотный внеклеточный матрикс ВКМ действует как физический и химический барьер для инфильтрации иммунных клеток, создавая привилегированную в иммунном отношении среду [150]. В то же время, изменения в составе ВКМ по отношению к среде, богатой коллагеном I типа, приводят к тому, что она действует как ангиогенный суперполимер, способствуя ангио- и нейрогенезу [151—154]. Кроме того, в то время как повышенная плотность ВКМ помогает предотвратить иммунный ответ на ранних стадиях развития опухоли, деградация ВКМ матриксными металлопротеазами MMP способстет миграции и распространению опухолевых клеток метастазов на поздних стадиях развития заболевания [155]. При воспалительных процессах, таких как цирроз печени, наблюдается повышенная адренергическая передача сигналов [156]. В ответ на повышенный уровень норадреналина в печени повышается пролиферация фибробластов и выработка коллагена I типа [152]. На более поздних стадиях онкологического заболевания ремоделирование коллагена необходимо для распространения рака. На ортотопических мышиных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы повышенная адренергическая передача сигналов, вызванная стрессом, более чем в 100 раз увеличивала экспрессию MMP в стромальном компартменте, увеличивая метастазирование. В ортотопической мышиной модели рака молочной железы адренергическая иннервация стромы усиливает ремоделирование коллагена, тем самым стимулируя метастазирование, снижение уровня норадреналина ингибирует этот процесс [159].
Таргетная терапия, направленная на иннервацию опухоли Поскольку передача нервных импульсов тесно связана с возникновением и развитием опухолей, таргетная терапия, нацеленная на иннервацию, стала областью большого клинического интереса [160]. Хирургическая денервация с целью противоопухолевой терапии, включая пересечение крупных нервных стволов, содержащих смешанные двигательные и вегетативные нервные волокна, была описана еще в начала 19 века, однако была неточной, и эта методикаприводила к серьезным побочным эффектам [13]. По мере развития хирургической техники и лучшего понимания вегетативной нейроанатомии были разработаны более точные методы денервации. Например, интраоперационная химическая денервация ложа поджелудочной железы, называемая «спланхникэктомия» для некупируемой боли при неоперабельном раке поджелудочной железы, показала хорошие результаты выживаемости в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях [161]. Однако химическая денервация была непостоянной, и со временем боль прогрессировала. В тоже время временная денервация ботулиническим токсином ортотопического рака предстательной железы у мышей оказалась эффективной [33], но испытания на людях не имели такого же успеха [162]. Методология временной денервации как терапии все еще требует дальнейшего изучения. Однако эффект хирургической денервации в клинических условиях изучался лишь при некоторых патологиях. При лечении рака желудка у пациентов, перенесших ваготомию в дополнение к гастрэктомии, наблюдалось снижение частоты рецидива опухоли по сравнению с теми, кто перенес только гастрэктомию [3]. Это говорит о том, что денервация может быть дополнительным фактором эффективности хирургического лечения рака.
Фармакологическое ингибирование нервной передачи стало перспективной терапевтической мишенью в противоопухолевой терапии. Использование этого класса препаратов, первоначально разработанных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, было описано в ретроспективных исследованиях. Работы были посвящены снижению риска смертности, связанной с множеством видов солидных опухолей, включая рак поджелудочной, молочной и предстательной желез, опухолей яичников, а также меланомы [19,163-166].
В Москве врачи удалили опухоль центральной нервной системы у беременной пациентки
| Жизнь Захара сейчас висит на волоске. | Симптомы, которые испытывают люди с опухолями центральной нервной системы, отличаются. |
| C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы, МКБ-10 | Терапия двумя препаратами, один из которых используют для лечения некоторых типов рака молочной железы (палбоциклиб), а другой – для лечения нейробластомы (ретиноевая кислота), способствовала тому, что клетки злокачественной опухоли нервной системы вернулись в. |
| Нервы, стресс, рак – триада, которую нужно разбить | Пикабу | Опыты доказали, что у обычных мышей раковая опухоль быстро начала расти, пока у генно-модифицированных животных онкология не прижилась. |
| Ученые из России нашли новый способ лечения онкологии через нервную систему | Рак заставляет работать на себя соединительные ткани и нервную систему, которую можно использовать для борьбы с недугом, пишет РИА Новости со ссылкой на последние исследования ученых. |
| Влияет ли стресс на развитие рака? | Врачи совершили научный прорыв в лечении рака. Бороться с онкологией предлагают с помощью нервной системы. Об этом сообщают корреспонденты РИА «Новости». |